การดื้อยาแบบ Multidrug resistance ในเซลล์มะเร็งเม็ดเลือดชนิด K562 ที่ดื้อต่อยา adriamycin

Abstract

การดื้อยาเป็นปัจจัยสำคัญที่ทำให้การรักษาโรคมะเร็งด้วยเคมีรักษามีประสิทธิภาพต่ำหรือไม่ได้ผล พบว่าประมาณ 95 % เซลล์จะดื้อยาแบบ Cross resistance หรือ Multidrug resistance โดยมีสาเหตุมาจากการที่เซลล์สร้าง Membrane protein ชนิด P – glycoprotein และ MRP –protein ซึ่งทำหน้าที่ขับยาออกนอกเซลล์ ทำให้ความเข้มข้นของยาภายในเซลล์ต่ำจนไม่สามารถยับยั้งการแบ่งตัวของเซลล์ได้ การซึมผ่านเมมเบรนเข้าสู่เซลล์และการถูกขับออกนอกเซลล์โดย P-glycoprotein เป็นปัญหาพื้นฐานที่ทำให้ระดับความเข้มข้นของยาภายในเซลล์สูงหรือต่ำ ในการศึกษานี้ได้เลือกศึกษา ความสามารถในการซึมผ่านเมมเบรนเข้าสู่เซลล์ของโมเลกุล OH-Dnr Dnr และ Br –Dnr ซึ่งมีค่า lipophilicity เท่ากับ - 0.6,0 และ + 0.09 ตามลำดับ โมเลกุลมีค่า lipophilicity สูงจะซึมเข้าสู่เซลล์ได้เร็วกว่าแต่ถูกขับออกจากเซลล์ได้เร็วกว่า โดยค่าคงที่ของการซึมผ่านเมมเบรนเข้าสู่เซลล์ (k+) ของ Br-Dnr (70±6.1×10-10 s-1)> Dnr (1.6± 0.4× 10-10 s-1) > OH-Dnr (16±2.3×10-10s-1)และค่าคงที่ของการถูกขับออกจากนอกเซลล์โดย P – glycoprotein (ka) ของ Br-Dnr (38±5.2× 10-10 s1-) > Dnr (6.1±1.1 ×10-10 s -1) > OH-Dnr (3.0± 0.7 ×10-10 s -1) ปริมาณยาที่สะสมใน nucleus ขึ้นอยู่กับค่า affinity ของยาต่อ DNA โดยโมเลกุลที่หมู่ amine ที่ตำแหน่ง c3 ทำให้ยามีค่า affinity สูง ปริมาณยาที่สะสม nucleus จะสัมพันธ์โดยตรงกับพิษของยาพบว่า OH-Dnr สะสมใน nucleus ต่ำกว่า Br-Dnr และ Dnr จึงมีประสิทธิภาพในการยับยั้งการเพิ่มจำนวนของเซลล์ต่ำกว่า Br –Dnr และ Dnr การศึกษานี้ชี้ให้เห็นอย่างชัดเจนว่า P – glycoprotein สามารถปั๊มโมเลกุล anthracyclines ที่อยู่ในรูป neutral เช่น OH-Dnr ออกนอกเซลล์ได้