ฤทธิ์ยับยั้งเอนไซม์ CYP2A6 อัลลีลต่าง ๆ และเอนไซม์โมโนเอมีน ออกซิเดสของสมุนไพรขลู่เพื่อการลดการสูบบุหรี่และป้องกันโรคทางสมอง

Abstract

เอนไซม์ไซโตโครม P4502A6 (CYP2A6) เป็นเอนไซม์สำคัญในตับทำหน้าที่ย่อยสลายสารนิโคตินในบุหรี่ ทำให้ระดับนิโคตินในเลือดลดต่ำลง ส่งผลให้ผู้สูบจำเป็นต้องสูบบุหรี่เข้าไปใหม่อย่างต่อเนื่องเพื่อคงระดับนิโคตินในเลือด ให้ยังคงกระตุ้นการหลั่งสารโดปามีนในสมอง และเอนไซม์โมโนเอมีน ออกซิเดส (Monoamine oxidase: MAO) เป็นเอนไซม์สำคัญในสมอง ทำหน้าที่ย่อยสลายสารโดปามีน ทำให้ระดับโดปามีนในสมองลดลง ทำให้ผู้สูบบุหรี่เกิดความอยากสูบบุหรี่ ดังนั้นการลดการสูบบุหรี่โดยการลดการทำงานของเอนไซม์ทั้งสอง จึงเป็นกระบวนการทางเลือกในการลดการสูบบุหรี่อย่างปลอดภัย นอกจากนี้การยับยั้งการทำงานของเอนไซม์ MAO ยังเป็นหนึ่งในกลไกสำคัญในการรักษาโรคเรื้อรังทางสมองเช่น โรคอัลไซเมอร์อีกด้วย จากการศึกษาครั้งนี้พบว่าสารสำคัญในกลุ่ม Thiophene 1-3 ที่ทำบริสุทธิ์ได้จากสมุนไพรขลู่ที่พบได้ทั่วไปในภาคตะวันออก สามารถออกฤทธิ์ยับยั้งเอนไซม์ CYP2A6 ด้วยกลไกที่ผันกลับไม่ได้และยับยั้งเอนไซม์ MAO ด้วยกลไกแบบผันกลับได้ โดย Thiophene-3 ออกฤทธิ์ยับยั้งเอนไซม์ทั้งสองได้ดีที่สุด โดยยับยั้งการทำงานของเอนไซม์ MAO-B ด้วยค่า IC50 3.48 ± 0.73 μM และยับยั้งเอนไซม์ CYP2A6 ด้วยค่า IC50 3.90 ± 0.20 μM อย่างไรก็ดีเมื่อทำการศึกษาฤทธ์ยับยั้งการทำงานของเอนไซม์ CYP2A6 อัลลีลที่พบในประชากรไทย ได้แก่ CYP2A6*5, CYP2A6*7, CYP2A6*8 และ CYP2A6*10 พบว่า ความหลากหลายทางพันธุกรรมของ CYP2A6 ยังส่งผลการถูกยับยั้งด้วยสารยับยั้ง CYP2A6 มาตรฐาน (8-MOP) และสารสำคัญ Thiophene-3 โดยไม่เปลี่ยนกลไกในการยับยั้ง โดยเอนไซม์ CYP2A6*5 มีการเพิ่มขึ้นของค่า IC50 สูงที่สุด (19.45 ± 2.11 μM) ผลการศึกษาแสดงให้เห็นถึงศักยภาพของสมุนไพรขลู่ในการจะนำไปพัฒนาเป็นสมุนไพรเพื่อการป้องกันโรคเรื้อรังทางสมอง และการนำมาพัฒนาเพื่อใช้ลดการสูบบุหรี่ เพราะสามารถยับยั้งการเสพติดบุหรี่ได้ทั้งกลไกการคงระดับนิโคตินและการคงระดับโดปามีน ในรูปแบบของการใช้ปริมาณสารสำคัญที่แตกต่างกันไปตามความหลากหลายทางพันธุกรรมของเอนไซม์ CYP2A6 ในผู้ต้องการเลิกสูบบุหรี่