การศึกษาอันตรกิริยาและการจับตัวกันระหว่างทูบูลินเฮเทอโรไดเมอร์กับอนุพันธ์โพโดฟิลโลทอกซิน และทำนายสมบัติทางฟิสิโคเคมิคัลโดยอาศัยระเบียบวิธีทางคอมพิวเตอร์

Abstract

งานวิจัยนี้ได้ทำการศึกษาอันตรกิริยาและการจับตัวกันระหว่างโปรตีนเป้าหมายกับอนุพันธ์ของยาต้านมะเร็ง นั่นคือ ทูบูลินเฮเทอโรไดเมอร์กับอนุพันธ์โพโดฟิลโลทอกซินชนิดใหม่ (80 ลิแกนด์) ที่ถูกปรับเปลี่ยนหมู่แทนที่ที่ตำแหน่ง R1 และ R2 โดยอาศัยระเบียบวิธีการจำลองโมเลกุลและโมเลกุลาร์ด็อกกิ้ง รวมทั้งการทำนายสมบัติทางฟิสิโคเคมิคัลและ ADMET สำหรับอนุพันธ์โพโดฟิลโลทอกซินชนิดใหม่ที่มีสมบัติความเป็นยาที่ดีมีความเสถียรในการจับตัวกับโปรตีนเป้าหมายสูงขึ้น และมีความเป็นพิษต่อตับต่ำมากอย่างมีนัยสำคัญเปรียบเทียบกับยาโพโดฟิลโลทอกซิน ผลการศึกษาวิจัยสามารถคัดเลือกอนุพันธ์ โพโดฟิลโลทอกซินชนิดใหม่จำนวน 9 ลิแกนด์ (ค่า E-binding และ Tox_P) นั่นคือ N11R2 (-7.64 kcal/mol และ 1.1) N20R2 (-7.59 kcal/mol และ -0.7) N26R2 (-7.48 kcal/mol และ 4.4) N25R2 (-7.44 kcal/mol และ 4.1) N13R2 (-7.43 kcal/mol และ 2.8) N17R2 ( -7.07 kcal/mol และ 4.4) N16R1 (-7.04 kcal/mol และ 3.2) N9R2 (-7.04 kcal/mol และ 3.9) และ N40R2 (-7.01 kcal/mol และ 3.6) ตามลำดับ อนุพันธ์โพโดฟิลโลทอกซินชนิดใหม่นี้มีความเจาะจงต่อโปรตีนเป้าหมาย มีความเสถียรในการจับตัวกับโปรตีนเป้าหมายสูงขึ้น (E-binding  -7.00 kcal/mol) มีสมบัติความเป็นยาที่ดี และมีความเป็นพิษต่อตับต่ำมาก (-0.7  Tox_P  4.4) อย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับยาโพโดฟิลโลทอกซิน นอกจากนี้ยังพบว่าอนุพันธ์ โพโดฟิลโลทอกซิน 9 ลิแกนด์ที่ดีที่สุด มีแนวโน้มเกิดอันตรกิริยาและการจับตัวที่เสถียรในบริเวณ -ทูบูลิน ภายในโพรงของตำแหน่งเข้าจับ จากผลการศึกษาสามารถสรุปได้ว่าอนุพันธ์โพโดฟิลโลทอกซินเหล่านี้น่าจะมีฤทธิ์ในการยับยั้งกระบวนการพอลิเมอไรเซชันของไมโครทูบูลได้