การสังเคราะห์และฤทธิ์ต้านการอักเสบของอนุพันธ์ฟลูออโรไตรเอริลมีเทน

Abstract

สารสื่อกลางการอักเสบและไซโตไคน์มีบทบาทสำคัญในการเกิดพยาธิสภาพของโรคจากการอักเสบ ต่าง ๆ ในการศึกษาค้นคว้าหาสารต้านอักเสบชนิดใหม่ ๆ เราสังเคราะห์อนุพันธ์ฟลูออโรไตรเอริลมีเทน จานวน 26 ชนิด พบว่าสารที่มีศักยภาพที่ดีในการยับยั้งการผลิตไนตริกออกไซด์ คือ JJBF9, JJBF10, JJBF11, JJBF12, JJBF14, JJBF15 และ JJCF1 มีค่า IC50 ในช่วง 6.98 ถึง 10.58 uM เราจึงทำการ คัดเลือกสาร bis(1,2,4-trimethoxyphenyl)(4-trifluoromethylphenyl)methane (JJBF11) และ 4,4'- ((3-fluoro-phenyl)methylene)bis(1,2,3-trimethoxybenzene) (JJBF14) มาศึกษาหากลไกการต้าน อักเสบของสารทั้งสองนี้ในเซลล์แมคโครฟาจ RAW 264.7 ที่ถูกกระตุ้นโดยไลโพพอลิแซ็กคาไรด์ (LPS) ปริมาณไนตริกออกไซด์ รวมทั้งปริมาณ PGE2, TNF- และ IL-1 วิเคราะห์โดย Griess reaction และ ELISA ตามลาดับ ระดับโปรตีนที่ตอบสนองต่อการอักเสบวิเคราะห์โดยเทคนิค Western blot analysis สาร JJBF11 ยับยั้งการผลิตไนตริกออกไซด์จากเอนไซม์ inducible nitric oxide synthase (iNOS) และ TNF-. ในลักษณะที่ขึ้นกับความเข้มข้น แต่ไม่ยับยั้งการผลิต IL-1B และ PGE2 จากเอนไซม์ cyclooxygenase-2 (COX-2) สาร JJBF11 ยังยับยั้งการแสดงออกของเอนไซม์ iNOS แต่ไม่ยับยั้งเอนไซม์ COX-2 สาร JJBF14 ยับยั้งการผลิตไนตริกออกไซด์ และ TNF-. ในลักษณะที่ขึ้นกับความเข้มข้น แต่ไม่ยับยั้งการผลิต IL-1B อย่างไรก็ตามสาร JJBF ที่ความเข้มข้น 50 M สามารถยับยั้งการผลิต PGE2 ได้ในระดับต่า สาร JJBF ยังยับยั้งการแสดงออกของเอนไซม์ iNOS และ COX-2 และสาร JJBF14 ที่ความเข้มข้น 3.12-100 M ไม่ลดแอกติวิตีของเอนไซม์ iNOS และ COX-2 นอกจากนี้สาร JJBF14 ลดการกระตุ้นวิถีสัญญาณ NF-B ผ่านการลดการฟอสโฟรีเลชั่นของ I-B และการเคลื่อนเข้าสู่นิวเคลียสของNF-B p65 ได้ ยิ่งไปกว่านั้นสาร JJBF14 ยังสามารถยับยั้งการฟอสโฟรีเลชั่นของเอนไซม์ p38 MAPK และ โปรตีน ATF-2 ในลักษณะที่ขึ้นกับความเข้มข้น แต่สาร JJBF14 ที่ความเข้มข้น 12.5-50 M ไม่สามารถยับยั้งการฟอสโฟรีเลชั่นของ ERK และ JNK ผลการวิจัยแสดงให้เห็นว่า สาร JJBF14 มีศักยภาพในการนำไปใช้ป็นสารนำในพัฒนาเป็นยารักษาโรคที่เกี่ยวข้องกับการอักเสบ