การสังเคราะห์และปรับเปลี่ยนโครงสร้างสารไดเฮทเทอโรเอริล เอริลมีเทน และอนุพันธ์ในการใช้เป็นสารยับยั้งโคลีนเอสเทอเรส เพื่อใช้รักษาโรคอัลไซเมอร์

Abstract

โรคอัลไซเมอร์เป็นโรคที่เกี่ยวข้องกับภาวการณ์เสื่อมของสมอง พบมากในผู้ที่มีอายุ 60 ปีขึ้นไป และมีแนวโน้มที่จำนวนผู้ป่วยมากขึ้นเรื่อย ๆ แต่อย่างไรก็ตามยาในปัจจุบันเป็นเพียงยาที่ชะลออาการของโรคเท่านั้น ในงานวิจัยนี้ได้สังเคราะห์สารกลุ่ม diheteroarylarylmethanes จำนวน 5 กลุ่ม ได้แก่ 1,1di(5-methylfuryl)-arylmethanes (3a-t), 1,1-di(5-ethylthienyl)phenylmethane (4), 1,1-di-(pyrrolyl)arylmethanes (5a-c), และ di(3-indolyl)methanes แบบสมมาตร (6a-x) ด้วยปฏิกิริยา bisarylation แบบขั้นตอนเดียวของสารตั้งต้นคือ 2-methylfuran, 2-ethylthiophene, pyrrole, 2ethylpyrrole หรือ indole กับ aldehyde ชนิดต่าง ๆ ภายใต้สภาวะที่ไม่รุนแรง โดยใช้ Bi(OTf)3 (10 mol%), I2 (10 mol%) หรือ FeCl3·6H2O (15 mol %) เป็นตัวเร่งปฏิกิริยา ทำปฏิกิริยาที่อุณหภูมิห้อง ทำให้ได้ diheteroarylarylmethanes เป็นผลิตภัณฑ์จำนวน 48 โครงสร้างในร้อยละปานกลางถึงสูงมาก นอกจากนี้ในงานวิจัยได้สังเคราะห์สาร 3,3-di(indolyl)methanes แบบไม่สมมาตร (7a-d) เพิ่มเติมอีก 4 ชนิด ด้วยปฏิกิริยาแทนที่วงอินโดลของสาร 3,3-di(indolyl)methanes แบบสมมาตร จากนั้นได้นำสารสังเคราะห์ไปทดสอบฤทธิ์ยับยั้งเอนไซม์แอซีทิลโคลีนเอสเทอเรส ซึ่งเป็นเอนไซม์ที่ก่อให้เกิดโรคอัลไซเมอร์ พบว่าสาร di(3-indolyl)-4-hydroxyphenylmethane (6e) di(3-indoyl)(2,4-difluorophenyl)methane (6i) และ 4-(di(5-bromo-1H-indol-3-yl)methyl)phenol (6p) มีฤทธิ์ยับยั้งเอนไซม์แอซิติล โคลีนเอสเทอเรสมากกว่า 70% คือ สามารถยับยั้งเอนไซม์แอซิติลโคลีนเอสเทอเรสได้ร้อยละ 73.11±0.11, 70.07±0.64 และ 70.71±0.83 ตามลำดับ ดังนั้น สามารถใช้สาร di(indolyl)methanes (6) เป็น Lead compound เพื่อนำไปพัฒนาไปเป็นยารักษาโรคอัลไซเมอร์ต่อไป